Forschung

Die Abteilung Neuropathologie ist eine forschungsaktive Einheit und bietet interessierten Kolleg*innen ausgezeichnete Möglichkeiten zum wissenschaftlichen Arbeiten (E-Mail an Prof. Dr. A. Pagenstecher).

Seit Anfang 2020 ist in der Abteilung für Neuropathologie die Core Facility für Mauspathologie und Elektronenmikroskopie (MPEM) angesiedelt. Die Core Facility unterstützt interessierte Wissenschaftler*innen bei der Bearbeitung elektronenmikroskopischer und mauspathologischer Fragestellungen. Nähere Informationen sind auf der Website der MPEM zu finden.

https://www.uni-marburg.de/de/fb20/forschung/corefacilities/mauspathologie-und-elektronenmikroskopie

Arbeitsbereiche:

Neuroonkologie

Gliome sind die häufigsten hirneigenen Tumore. Dabei ist das Glioblastom (Glioblastoma multiforme (GBM)) der häufigste und bösartigste Tumor bei Erwachsenen. Die Prognose dieser Erkrankung ist sehr schlecht und eine Heilung derzeit nicht möglich. Die Entstehung ist nach wie vor ungeklärt. Primäre Glioblastome, IDH Wildtyp, entstehen dabei de-novo, wobei sich sekundäre Glioblastome, IDH mutiert, meist aus diffusen Astrozytomen entwickeln. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Mutation der Isocitratdehydregenase1/2 (IDH1/2) einen entscheidenden Einfluss auf die Prognose der Tumorerkrankung hat. In unserer Forschung versuchen wir zu verstehen, wie sich ein Glioblastom entwickelt, welche Auswirkungen eine IDH1 Mutation auf Astrozyten und in inwieweit eine IDH1 Mutation Auswirkungen auf deren Infiltrations- und Migrationsfähigkeit hat.

Unabhängig hiervon erforschen wir zudem den Einfluss von Matrix Metalloproteasen auf die Migrationsfähigkeit von Gliomzellen (s. u.).

 

Matrix Metalloproteasen

Metalloproteasen sind proteolytisch aktive Enzyme, die durch einen kationischen Kofaktor aktiviert werden und andere Proteine hydrolytisch spalten. MMPs spielen eine wichtige Rolle im Auf- und Abbau der extrazellulären Matrix. Bekannte Vertreter sind unter anderem die Matrix-Metalloproteasen (MMPs), zu denen Gelatinasen, Kollagenasen und Elastasen gehören, oder die ADAMs (A Disintegrin and Metalloproteases). Es stellte sich heraus, dass MMPs wichtige Effektormoleküle im Rahmen entzündlicher Prozesse sind und dass sie besonders stark in Hirntumoren (insbesondere Astrozytomen) exprimiert sind.

In einem Forschungsschwerpunkt untersuchen wir den Einfluss der MMPs und ihrer Inhibitorproteine (Tissue inhibitor of MMP, TIMPs) auf eine zerebrale Ischämie. Hierzu wird ein transgenes Tiermodell verwendet, bei dem TIMP1 in Astrozyten überexprimiert wird. Im Vergleich zum Wildtyp werden Unterschiede im Schweregrad des Infarktes und mögliche intrazelluläre Einflussfaktoren bzw. Signalkaskaden untersucht.

Zusätzlich besitzen MMPs einen Einfluss auf die Migrationsfähigkeit von Gliomzellen. Wir erforschen, inwieweit und durch welche Metalloproteasen die Migrations- und Infiltrationsfähigkeit von Gliomzellen beeinflusst wird. Dazu wurden mehrere stabil transfizierte Gliomzelllinien erstellt und verschiedenen Migrations- und Infiltrationsassays in-vitro durchgeführt.

 

Neuroimmunologie

Neuroimmunologisch verursachte Erkrankungen wie die Multiple Sklerose (MS), virale und bakterielle Infektionen sind häufig und können für die Patienten verheerende Krankheitsverläufe haben. Die Ätiologie, insbesondere der ‘autoimmun’ genannten Erkrankungen, und deren genaue Pathomechanismen sind nach wie vor nicht vollständig verstanden.

Ausgehend von der Beobachtung, dass im Rahmen der Endotoxinämie, einem Tiermodell für die Sepsis, Interleukin 12 (IL-12) in Astrozyten des zentralen Nervensystems exprimiert wird, etablierten wir ein transgenes Mausmodell, in dem IL-12 spezifisch in Astrozyten exprimiert wird und einen Th-1-artigen Immunstatus im ZNS hervorruft.

In der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell für die Multiple Sklerose (MS), wurde bei den IL-12 überexprimierenden Tieren eine schneller fortschreitende Erkrankung ausgelöst. Somit könnte die IL-12 Expression, die auch im Verlauf einer MS Erkrankung beim Menschen nachgewiesen werden kann, gravierende Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf haben. Aktuell untersuchen wir, in wieweit das zerebral exprimierte IL-12 eine zentrale Antigenpräsentation ermöglicht.

Im weiteren Verlauf wurde die Rolle von IL-12 während einer klinisch inapparenten zerebralen Virusinfektion mit dem Borna disease Virus (BDV) untersucht. Es zeigte sich, dass die zerebrale IL-12 Expression durch Induktion von Interferon gamma antivirale Effekte hat, allerdings um den Preis einer schweren Organschädigung durch die Inflammation im ZNS.

 

Link: Publikationsverzeichnis