Diagnostik von Schilddrüsenerkrankungen

Informationen über die Schilddrüse

• Physiologie
• Funktionslage
• Erster diagnostischer Schritt
• Hyperthyreose
• Ursachen einer Hyperthyreose
• Subklinische Hypothyreose
• Ursachen
• Abklärung einer Schilddrüsenerkrankung
• Sonografie
• Indikation
• Aussagekraft
• Immunologische Paramete
• TR-AK
• TPO-AK
• Tg-AK
• TR-AK und TPO-AK
• TPO-AK und Tg-AK
• Tumormarker - Thyreoglobulin
• Nachweismethode
• Aussagekraft
• Stellenwert
• Schilddrüsenszintigrafie
• Tc-99m-Pertechnetat

Physiologie

Die Schilddrüse versorgt den Organismus mit Schilddrüsenhormon, das überwiegend als Thyroxin (T4) sezerniert und im Blut von Trägerproteinen transportiert wird. Der überwiegende Teil des im Blut zirkulierenden Trijodthyronins (T3), das wohl für alle durch Schilddrüsenhormone bedingten biologischen Effekte verantwortlich ist, stammt aus der Monodejodierung des T4 in der Peripherie. Die Konversion von T4 zu T3 wird nach dem Bedarf geregelt: wird in katabolen Stoffwechselsituationen weniger stoffwechselwirksames Hormon benötigt, wird T4 überwiegend in das nichtstoffwechselwirksame rT3 konvertiert.

Als essentieller Baustein der Hormonsynthese wird Jod benötigt, das als Jodid im Dünndarm resorbiert wird. Aus dem Blut wird es aktiv in die Thyreozyten transportiert, wo es rasch zu atomarem Jod oxidiert wird. Nach Einbau in Tyrosine, die zu Thyroninen gekoppelt an Thyreoglobulin (Tg) gebunden im Kolloid in den Follikeln gespeichert werden, erfolgt die Hormonsekretion bedarfsgerecht. Diese Vorgänge werden durch einen komplexen Regelkreis gesteuert, der das Zwischenhirn, den Hypothalamus, den Hypophysenvorderlappen, die Schilddrüse und die Körperperipherie umfasst. Der Regler in diesem System ist der Hypophysenvorderlappen, die Stellgröße die TSH-Sekretion. Das Stellglied in diesem Regelkreis bildet die Hormonproduktion und -sekretion der Schilddrüse, und die Führungsgröße ist die Konzentration des freien T4 (FT4) im Serum bzw. an den Rezeptoren in der Hypophyse.

Funktionslage

Der Verdacht auf eine Hypothyreose entsteht bei einer erhöhten Konzentration des bTSH >4,5 mE/l und wird bestätigt durch eine erniedrigte Konzentration des FT4 < 10,3 pmol/l.

Eine subklinische Hypothyreose ist anzunehmen, wenn bei erhöhtem bTSH-Spiegel der des FT4 mit 10 bis 23 pmol/l noch normal ist. Die Bestimmung des FT3 ist bei der Fragestellung Hypothyreose überflüssig!

Als Ursachen einer Hypothyreose sind zu differenzieren:

• Mangelnde Syntheseleistung der Schilddrüse (primäre Hypothyreose):
  • angeboren: Aplasie, Dysplasie, Jodfehlverwertung;
  • erworben: Operation, Radiojodtherapie, Entzündung ,Überdosierung von Thyreostatika, extremer Jodmangel, Jodexzess.
• Mangelnde zentrale Stimulation (sekundär-tertiäre Hypothyreose):
  • bei Zerstörung der Hypophyse,
  • bei hypothalamisch bedingtem TRH-Mangel.

Bei der Differenzierung der häufigeren primären Hypothyreose von den seltenen hypophysären oder hypothalamisch-zentralen Formen kann der TRH-Test nötig sein.

Der TRH-Test: Die TSH-Konzentration im Serum wird vor und 30 Minuten nach intravenöser Gabe von 200 bis 400µg oder nach Einsprühen von je 1mg TRH in die Nase bestimmt. Normal ist ein Anstieg der TSH-Konzentration im Serum um 2,5 bis 20 mE/l. Der Anstieg bleibt aus bei Zerstörung der Hypophyse etwa durch einen Tumor, erfolgt jedoch dann noch annähernd normal, wenn vorher ein Mangel an TRH bestand.

Indikationen: Zur Differenzierung zwischen inadäquat niedriger TSH-Sekretion und Hyperthyreose mit inadäquat niedrigem FT3 und FT4; zur Differenzierung zwischen hypothalamisch und hypophysär bedingter Hypothyreose.

Nicht notwendig: Bei bTSH-Konzentrationen im Grenzbereich (0,1 bis 0,3 bzw. 4,5 bis 6 mE/l). In dieser Situation sind FT3 und FT4 aussagekräftiger zum Nachweis oder Ausschluss einer Funktionsstörung.

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• Lage, Form und Größe der Schilddrüse,
• Strukturveränderungen im Organ,
• Umgebung der Schilddrüse: vergrößerte Lymphknoten,
• Verdrängung und Einengung der Trachea und der großen Gefäße,
• infiltratives Wachstum in die Halsweichteile.

Indikationen zur Sonografie der Schilddrüse sind:

• Abklärung des im Jodmangelgebiet häufigen Symptoms Struma,
• von Schwellungen im Halsbereich,
• von Schmerzen im Schilddrüsenbereich,
• eines inspiratorischen Stridors;
• Differentialdiagnose der Hyper- und der Hypothyreose.
• Verlaufskontrolle bei Schilddrüsenkarzinom,
• der Strumabehandlung,
• unter thyreostatischer Therapie der immunogenen Hyperthyreose,
• von Schilddrüsenknoten.

Die Aussagekraft der Schilddrüsensonografie besteht in:

• der Bestimmung der Schilddrüsengröße und deren Änderung unter Therapie,
• normale Volumina:
  • Frauen bis 18 ml,
  • Männer bis 25 ml;
  • Kinder:
    • 6- 10jährige: bis 8 ml
    • 11- 14jährige: bis 10 ml
    • 15- 18jährige: bis 15 ml
• dem Nachweis fokaler Veränderungen (Zysten, Verkalkungen, Adenome),
• der Wahrscheinlichkeitsaussage zur Dignität fokaler Läsionen,
• der Erhöhung der Trefferrate durch gezielte Feinnadelbiopsie.

Strukturanomalien im Sonogramm bedürfen der funktionellen Differenzierung durch das Szintigramm. Funktionell aktive Knoten sind in der Regel nicht karzinomverdächtig. Bei funktionell inaktiven Knoten muss der Malignomverdacht durch Feinnadelpunktion ausgeschlossen werden.

Immunologische Parameter wie Antikörper gegen die thyreoidale Peroxidase (TPOAK) oder gegen die TSH-Rezeptoren der Thyreozyten (TRAK) werden bei sonografisch begründetem Verdacht auf eine Immunthyreopathie, zur Abklärung der Ursache einer Hypothyreose (TPOAK) und zur Differentialdiagnose der Hyperthyreose (TPOAK, TRAK) eingesetzt.

• TRAK: werden im Radiorezeptorassay nachgewiesen: es wird die von der Konzentration der AK im zugegebenen Patientenserum abhängige Verdrängung von markiertem TSH gemessen, das an die Rezeptoren solubilisierter Thyreozytenmembranen gebunden war.

Nachteil des Tests: er unterscheidet nicht zwischen stimulierenden, eine immunogene Hyperthyreose unterhaltenden, und den nur die Rezeptoren blockierenden TRAK.

• TPOAK: Quantitativ werden immunometrisch AK gegen thyreoidale Peroxidasen im Serum des Patienten gemessen.

• TgAK: Quantitativ werden immunometrisch AK gegen Thyreoglobulin im Serum des Patienten gemessen.

Merke: geringe TPOAK-Konzentrationen bei normaler Konzentration des bTSH weisen allenfalls auf einen Autoimmunprozess in der Schilddrüse hin, haben jedoch keinen Krankheitswert!

Indikationen zur Bestimmung von:

• TRAK und TPOAK:
  • bei Hyperthyreose zur Unterscheidung zwischen immunogener (M. Basedow) und nicht immunogener Hyperthyreose (funktionelle Autonomie),
  • bei Diagnosestellung und vor Beendigung einer thyreostatischen Therapie der immunogenen Hyperthyreose.
     
• TPOAK und TgAK:
  • bei Hypothyreose zum Nachweis einer Autoimmunthyreoiditis, bei sonografisch erhobenem Verdacht auf Immunthyreopathie.

Merke: Nicht sinnvoll in der Verlaufskontrolle, da keine Korrelation zwischen Antikörperkonzentration und Krankheitsverlauf besteht!

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Tumormarker

Thyreoglobulin (Tg) wird von normalen Thyreozyten, aber auch von Zellen differenzierter Schilddrüsenkarzinome gebildet und im Follikellumen gespeichert. Unter normalen Bedingungen gelangen nur geringste Mengen ins Blut. Größere Mengen werden im Blut nachgewiesen bei Zerstörung von Follikeln z.B. bei Nekrosen und bei Schilddrüsenkarzinomen.

• Nachweismethode: Die Tg-Bestimmung im Serum erfolgt immunometrisch mit hoher Nachweisempfindlichkeit.
• Aussagekraft: Tg dient als Tumormarker und weist mit einer Sensitivität von 85 bis 95% auf ein Tumorrezidiv bzw. auf ein Metastasenwachstum hin.
• Stellenwert: Die Tg-Bestimmung ist diagnostisch richtungweisend bei der Nachsorge von Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen. Ein Anstieg bedeutet die Indikation zur Ganzkörperszintigrafie mit 131Jod!

Sie dient der funktionellen Differenzierung sonografisch nachgewiesener Strukturanomalien der Schilddrüse und wird meist mit 99mTc-Pertechnetat als quantitative Szintigrafie durchgeführt. Neben der Erkennung von Schilddrüsentumoren ist ihre Hauptaufgabe der Nachweis der funktionellen Autonomie, die in Strumaendemiegebieten häufigste Ursache der Hyperthyreose ist. In funktionell autonomen Thyreozyten laufen sowohl die Jodaufnahme als auch die Hormonproduktion und -sekretion unreguliert ab. Daher hängt das Ausmaß der Mehrsekretion bis hin zur Hyperthyreose von der Menge autonomen Gewebes und von Höhe und Dauer einer Jodzufuhr ab. Die Prävalenz der Autonomie nimmt mit dem Lebensalter und der Größe der Struma zu: bis zu 80% der >50 ml großen und knotig veränderten Strumen bei Patienten im Alter über 50 Jahre enthalten klinisch relevante Mengen funktionell autonomen Schilddrüsengewebes (AFTT).

Schilddrüsenszintigrafie mit Tc-99m-Pertechnetat:

Grundlage: ^99mTcO₄^- wird wie Jodid in die Thyreozyten transportiert, aber, da nicht oxidiert, nicht in Hormon eingebaut. Somit ist das Szintigramm mit Pertechnetat ein Funktionstopogramm nur der regionalen Jodaufnahme, nicht des Jodstoffwechsels!

Durchführung: Aufnahme unter Standardbedingungen: Messung der zu injizierenden Aktivitätsmenge (37 MBq ^99mTcO₄^-) vor der Injektion. Beginn der Szintigrafie 20 Minunten nach der Injektion. Die Nettoaktivität in der Schilddrüse wird nach Korrektur um die miterfasste extrathyreoidale Gewebsaktivität bestimmt und in % der dem Patienten applizierten Aktivitätsmenge als TcTU angeben. Dieser thyreoidale Technetiumuptake - TcTU - ist als Äquivalent der Jodid-
clearance von der Jodversorgung abhängig, durch TSH stimulierbar und durch Levothyroxin supprimierbar, nicht regelbar aber im Falle der funktionellen Autonomie!

Beurteilung: Normal ist eine homogene Aktivitätsverteilung. Ursachen einer verminderten Anreicherung - kalte Areale bzw. Knoten - können sein: Zysten, benigne funktionell inaktive Knoten, regressive Veränderungen, Entzündungen, Schilddrüsenkarzinome!

Vermehrt speichernde heiße Areale bzw. Knoten - sind verdächtig auf funktionell autonomes Gewebe. Der Beweis erfolgt durch das Szintigramm unter Suppression (Suppressionstest).

Durchführung: Unter Suppressionsbedingungen (z.B. nach L-T4 100µ/die über 14 Tage, gefolgt von L-T4 150µ/die über weitere 14 Tage) wird der TcTU als TcTUsupp bestimmt. Er dient zum Nachweis und zur Quantifizierung der funktionellen Autonomie. (Der TcTUsupp korreliert mit der funktionellen Aktivität autonomen Gewebes).

Aussagekraft: Bei einem TcTUsupp unter 1,5% ist auch bei erhöhter Jodzufuhr nicht mit der Auslösung einer Hyperthyreose zu rechnen.

Abschätzung des Hyperthyreoserisikos: Im Falle einer Jodzufuhr in ausreichender Höhe (>0,2mg/die) und von genügender Dauer ist bei einem TcTUsupp ab 2 bis 3% das Hyperthyreoserisiko hoch!

Indikationen zur quantitativen Szintigrafie mit 99mTc-Pertechnetat

• bei Euthyreose: funktionelle Differenzierung sonografisch nachgewiesener fokaler Läsionen (Karzinomrate in hypofunktionellen Knoten 10mal höher als in hyperfunktionellen!),
• bei supprimiertem bTSH: Nachweis der Autonomie, Quantifizierung der Autonomie (Abschätzung des Hyperthyreoserisikos),
• bei manifester Hyperthyreose: Differenzierung der immunogenen Hyperthyreose von der funktionellen Autonomie, Differenzierung zwischen uni- und multifokaler Autonomie,
• nach definitiver Therapie: Bestimmung der Restautonomie.

Schilddrüsenszintigrafie mit ¹²³Jod-Natriumjodid mit quantitativer Bestimmung der thyreoidalen Radiojodaufnahme (ITU):

Grundlage: Nach Gabe von Radiojod ¹²³J-Jodid wird die regionale Verteilung sowohl der Jodaufnahme als auch des Jodstoffwechsels untersucht.

Durhführung: 4 oder 6 Stunden nach Applikation von ca. 8 MBq ¹²³J-Natriumjodid - intravenös oder oral - erfolgt die Szintigrafie mit quantitativer Auswertung zur Bestimmung der Radiojodaufnahme in Prozent der applizierten Aktivitätsmenge.

Erweiterung um Messungen nach 24 und 48 Stunden vor geplanter Radiojodtherapie.

Indikationen: Verdacht auf retrosternale Struma,

Nachweis und Lokalisation dystopen Schilddrüsengewebes,

Bestimmung der maximalen Radiojodaufnahme vor einer Radiojodtherapie

Abschätzung, ob eine stark verkürzte HWZ_eff vorliegt.

Schilddrüsenszintigrafie mit ¹³¹J-Natriumjodid (nur im Zusammenhang mit einer Radiojodtherapie!):Grundlage: Aufnahme des ¹³¹J-Jodid durch aktiven Transport in die Schilddrüse bzw. in Metastasen differenzierter Schilddrüsenkarzinome.

Durchführung: Orale Gabe von ¹³¹J als Jodid: dazu muss der Patient nüchtern sein.

Szintigramm nach 24 Stunden, sowohl die Halsregion als auch das Mediastinum einschließend; bei Schilddrüsenkarzinom als Ganzkörperszintigramm.

Indikation: Obligat wird ein Schilddrüsenszintigramm mit der Restaktivität nach Radiojodtherapie gut- oder bösartiger Schilddrüsenerkrankungen vor der Entlassung durchgeführt. Die Untersuchung wird zum Ganzkörperszintigramm erweitert zum Nachweis bzw. Ausschluss von Schilddrüsenrestgewebe, Lokalrezidiven oder Metastasen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms nach totaler Thyreoidektomie im Rahmen der Nachsorge.

Nachsorge von Patienten nach Schilddrüsenkarzinom:
bei Anstieg der Thyreoglobulinkonzentration im Serum besteht der Verdacht auf ein lokales Tumorrezidiv bzw. Metastasenwachstum. Die Untersuchung wird als Ganzkörperszintigramm (stationäre Aufnahme für 48 Stunden erforderlich!) 48 bis 72 Stunden nach oraler Gabe von 370 Mbq J-131-Natriumjodid möglichst in quantitativer Ganzkörpertechnik durchgeführt.

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Durchführung:
Nach oraler Gabe von ca. 1,4 MBq ¹³¹J-Natriumjodid wird mit einem Sondenmessplatz die Radiojodaufnahme in der Schilddrüse in Prozent der applizierten Aktivitätsmenge nach 4 bis 6, 24 und 48 Stunden, gelegentlich zusätzlich nach 8 Tagen bestimmt.

Merke:
Jede Jodzufuhr - jodhaltige Medikamente oder Röntgenkontrastmittel - verfälscht die Ergebnisse der Schilddrüsenszintigrafie! Sie ist generell zu vermeiden, unbedingt aber bei Patienten mit Verdacht auf Schilddrüsenkarzinom oder im Verlauf der Nachsorge nach dessen Therapie!

Feinadelbiopsie (FNB):

Prinzip: Alle sonografisch entdeckten, szintigrafisch hypofunktionellen solitären Knoten mit einem Durchmesser über 1 cm sind prinzipiell auf ein Schilddrüsenkarzinom verdächtig, bedürfen also der bioptisch-zytologischen Abklärung.

Aussagekraft: Mit einer Sensitivität um 80% und einer Spezifität von ca. 96% ist eine Unterscheidung zwischen entzündlichen, degenerativen oder neoplastischen Läsionen möglich.

Grenze der FNB: Bei follikulärer Neoplasie oder oxyphilen Zellen ist keine Aussage über die Dignität möglich. Die Operation wird erforderlich, da Zeichen malignen Wachstums (infiltratives Wachstum, Gefäßeinbrüche) nur histologisch zu beweisen oder auszuschließen sind.

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Schilddrüsentumoren:

Nachweis: Strukturveränderungen im Ultraschall geben erste Hinweise. Der Verdacht wird dann stärker, wenn sich im Schilddrüsenszintigramm diese Strukturveränderungen als hypofunktionell erweisen.

Beweis: Zytologisch nach Feinnadelbiopsie, bei follikulärer Neoplasie oder oxyphilen Zellen erst histologisch möglich.

Therapie: Die Thyreoidektomie bei papillärem und follikulärem Karzinom, gefolgt von der Radiojodbehandlung zur Ausschaltung verbliebenen Restgewebes und zur Zerstörung eventueller Metastasen.

Ausnahmen: Kleinste unifokale papilläre Schilddrüsenkarzinome unter 1 cm Durchmesser (Stadium pT1 N0 M0): hier ist die Hemithyreoidektomie oder die subtotale Resektion ausreichend und keine Radiojodtherapie notwendig. Diese wird auch nicht eingesetzt bei entdifferenziertem Schilddrüsenkarzinom oder C-Zellkarzinom.