Patienteninformation MEN Typ 1 und Typ 2

Was ist die multiple endokrine Neoplasie?
Wie unterscheiden sich die Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 und Typ 2?

Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) ist ein Oberbegriff für verschiedene, seltene Erbkrankheiten, bei denen sich mehrere (multiple) verschiedene Tumore (Neoplasien) in inneren hormonproduzierenden (endokrinen) Organen entwickeln können. Bei MEN l sind teilweise andere Organe betroffen als bei MEN 2. Die beiden Erbkrankheiten werden durch zwei verschiede Gendefekte ausgelöst.
Die MEN 1 ist durch das Auftreten von Tumoren der Nebenschilddrüsen, der Hirnanhangsdrüse und der endokrinen Anteile der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet. Die MEN 2 ist durch Tumore der Nebenschilddrüse, der Schilddrüse (sog. medulläre Schilddrüsenkarzinome) und der Nebennieren gekennzeichnet.
Tumore der Nebenschilddrüsen und der Hirnanhangsdrüse sind nahezu immer gutartig. Die Tumoren der Bauchspeicheldrüse sind häufig gutartig, können aber auch bösartig sein oder es im Verlauf werden. Seltener kommen bei MEN 1 Tumore der Nebennierenrinde, des Thymus, der Bronchien, des Magen-/Darmsystems und der Haut vor. Diese Tumoren kommen auch in der Bevölkerung unabhängig von MEN 1 vor. Das gleichzeitige oder zeitlich getrennte Auftreten von zwei der genannten Tumoren bei einer Person begründet den Verdacht auf die Diagnose MEN 1. Wenn die Krankheit bei einem oder mehreren Familienmitgliedern bereits festgestellt wurde, gilt bei den Angehörigen bereits die Entwicklung eines einzelnen endokrinen Tumors als Anzeichen für MEN 1.
Der Erbgang ist sowohl bei MEN 1 als auch MEN 2 autosomal dominant, d.h. ein erkrankter Elternteil vererbt die Krankheit, statistisch gesehen, an die Hälfte seiner Kinder. In der Gesamtbevölkerung kommt MEN 1 bei 30 von 1.000.000 Personen vor.

Was sind die Hauptbeschwerden bei MEN 1 und wie entstehen sie?

Die Veränderungen an den endokrinen Organen können über eine vermehrte Hormonproduktion zu einer Überfunktion der betroffenen Drüse führen und entsprechende Symptome verursachen. Zum Teil entwickeln sich die Beschwerden langsam und lassen sich lange zurückverfolgen. Abhängig vom betroffenen Gewebe können verschiedene Krankheitszeichen auftreten. Im Folgenden sind die Einzelheiten zu Symptomen und den Organen und Ihren Erkrankungen aufgeführt.

Die Nebenschilddrüsen (Glandula parathyreoidea)

Die Nebenschilddrüsen erkranken am häufigsten bei MEN 1. Im Laufe des Lebens entwickeln über 90% der MEN 1-Patienten eine Überfunktion dieser Drüsen. Im Normalfall gibt es vier Nebenschilddrüsen, die oben und unten an der Hinterfläche der Schilddrüse anliegen. Eine normale Nebenschilddrüse ist ungefähr reiskorngroß. In den Nebenschilddrüsen wird das Nebenschilddrüsenhormon, das so genannte Parathormon, gebildet und an die Blutbahn abgegeben. Parathormon steuert den Kalzium- und den Phosphatstoffwechsel im Körper. Bei erniedrigtem Kalziumspiegel im Blut wird Parathormon ausgeschüttet. Parathormon bewirkt eine vermehrte Freisetzung von Kalzium aus den Knochen und eine verminderte Kalziumausscheidung über die Niere. Phosphat hingegen wird unter dem Einfluss von Parathormon vermehrt ausgeschieden.

Eine Überfunktion der Nebenschilddrüsen wird auch als primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT) bezeichnet. Beim MEN 1 sind in der Regel alle 4 Nebenschilddrüsen vergrößert (so genannte 4-Drüsenhyperplasie) und produzieren einen Überschuss an Parathormon. Beim primären Hyperparathyreoidismus wird der Blutkalziumspiegel durch Freisetzung von Kalzium aus den Knochen erhöht, das überschüssige Kalzium wird über die Nieren ausgeschieden. Charakteristischerweise ist also sowohl der Kalziumspiegel im Blut als auch die Kalziumausscheidung im Urin erhöht. Auch das Parathormon lässt sich im Blut mit erhöhten Werten messen. Der Patient bemerkt von diesen Veränderungen oft lange Zeit nichts. Häufig wird zufällig im Rahmen einer Blutuntersuchung ein erhöhter Kalziumwert festgestellt. Erst im Laufe von Jahren kommt es zur Ausbildung von Krankheitszeichen.

Am häufigsten sind:

• Nierensteine
• Knochen- und Gelenkschmerzen
• Depressionen
• Müdigkeit und Abgeschlagenheit
• Magenschleimhautentzündungen und Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre
• Bauchspeicheldrüsenentzündung

Die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse)

Die Hypophyse ist etwas größer als ein Kirschkern, ca. 0,6g schwer und liegt in einer Grube der knöchernen Schädelbasis, der Sella turcica. Sie liegt direkt unterhalb der Kreuzungsstelle der Sehnerven und besteht funktionell und histologisch aus zwei Teilen, dem Vorder- und dem Hinterlappen. Im Hypophysenvorderlappen werden verschiedene Hormone gebildet und in den Blutkreislauf abgegeben. Die meisten dieser Hormone wirken nicht direkt auf den Stoffwechsel, sondern sind Steuerhormone für die im Körper verteilten Hormondrüsen, wie die Schilddrüse, die Nebennieren oder die Geschlechtsdrüsen. Diese Steuerhormone regeln die Produktion und Ausschüttung der peripheren Hormone (Schilddrüsen-, Nebennieren-, Geschlechtshormone). Wird viel Steuerhormon in die Blutbahn ausgeschüttet, so hat dies im gesunden Organismus auch eine vermehrte Produktion und Ausschüttung der peripheren Hormone zur Folge.
Die Hirnanhangsdrüse erkrankt bei etwa 40-60% der MEN l-Patienten. Es kann sich ein Adenom bilden, ein gutartiger Tumor, der entweder hormonell inaktiv oder aktiv sein kann. Am häufigsten sind Prolaktin-produzierende Adenome (sog. Prolaktinome) und nicht-funtionelle Adenome der Drüse die nur durch ihr verdrängendes Wachstum Symptome verursachen. Prolaktinome können bei Frauen zur Milchsekretion aus der Brust sowie zu Unregelmäßigkeiten oder dem Ausbleiben der Regelblutung und bei Männern zu Potenzproblemen führen. Wird durch ein Hypophysenadenom vermehrt Wachstumshormon gebildet, treten bei Kindern und Jugendlichen Störungen des Längenwachstums, der so genannte Riesenwuchs, auf. Bei Erwachsenen entsteht eine Akromegalie, d. h. ein vermehrtes Wachstum der Körperenden. Bemerkbar wird dies an einer Vergrößerung der Hände und Füße, sowie der Nase, der Lidwülste und des Kinns. Außerdem können Hitzeunverträglichkeit und Schweißneigung, Bluthochdruck und Gelenkbeschwerden auftreten. Die Sehbahn kann durch einen Hypophysentumor eingeengt und dadurch geschädigt werden. Das kann zu Gesichtsfeldausfällen und einer Verminderung der Sehschärfe führen. Der betroffene Patient sieht typischerweise zunächst seitlich weniger ("Scheuklappenphänomen"). Kopfschmerzen sind ein unspezifisches, aber häufiges Symptom vor allem bei nicht-funktionellen Tumoren.

Die Bauchspeicheldrüse (Pankreas)

Die 15-20 cm lange Bauchspeicheldrüse liegt hinter dem Magen. Ihre Ausführungsgänge münden in den oberen Bereich des Dünndarms, den Zwölffingerdarm. Ihre Hauptaufgabe ist die Produktion von 1 bis 1,5 Liter Verdauungssaft pro Tag, der von vielen einzelnen Drüsen innerhalb der Bauchspeicheldrüse gebildet wird. Dies ist die Aufgabe des exokrinen Anteils des Pankreas. Zwischen den Drüsen liegen inselartig kleine Gruppen hormonproduzierender Zellen. Sie bilden den so genannten endokrinen Teil des Pankreas. Die Inseln bestehen aus verschiedenen Zellarten. Die A-Zellen produzieren Glukagon, die B-Zellen Insulin. Andere Zellen der Bauchspeicheldrüse und der Darmwand produzieren Gastrin, das die Magensaft- und Magensäureproduktion steigert. Insulin und Glukagon dagegen regulieren den Zuckerhaushalt und wirken antagonistisch (d.h. als Gegenspieler). Gemeinsam sorgen sie dafür, dass sich der Blutzuckerspiegel zwischen 60 und 110 mg/dl bewegt. Dabei reguliert der Blutzuckerspiegel im Blut die Freisetzung dieser beiden Hormone. Ein erhöhter Blutzuckerspiegel ist der Hauptreiz für die Ausschüttung von Insulin, das den Blutzuckerspiegel senkt. Ein erniedrigter Blutzuckerspiegel bewirkt die Ausschüttung von Glukagon, das den Blutzuckerspiegel anhebt.

Tumore der Inselzellen gehen am häufigsten mit vermehrter Insulinproduktion, so genannte Insulinome, einher, wodurch es zu einem übermäßigen Absinken des Blutzuckerspiegels kommen kann. Ein Gastrin produzierender Tumor, ein so genanntes Gastrinom, der Bauchspeicheldrüse oder häufiger der Zwölffingerdarmwand kann durch Übersäuerung des Magens zu Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren und Durchfällen führen. Die Bauchspeicheldrüse erkrankt etwa bei über 70% der MEN 1-Patienten. Meist finden sich mehrere kleine Tumore, die nur in ungefähr der Hälfte der Fälle Hormone produzieren. Am häufigsten sind Gastrinome und Insulinome. Die endokrinen Pankreastumoren sind bei Diagnosestellung bei etwa der Hälfte der Patienten bösartig und besitzen, auch wenn sie es zunächst nicht sind, das Potential zu entarten.

Häufige Symptome:

• Insulinom:Unterzuckerung mit Zittern, Heißhungerattacken, Gewichtszunahme, Konzentrationsstörungen bis hin zur Bewusstlosigkeit
• Gastrinom: Magen- und Darmbeschwerden, Gastritis, Magengeschwüre, saures Aufstoßen
• Glukagonom: hoher Blutzuckerspiegel
• Vipom: wässrige Durchfälle (> 6l/Tag)

Neuroendokrine Tumore (NET) in Darm, Lunge und Thymus

Neuroendokrine Tumore (NET) können im Verdauungssystem (Magen, Dünn- und Dickdarm) vorkommen. Auch in Lunge und Thymus wird diese seltene Tumorart bei MEN 1 beobachtet. Man unterscheidet zwischen funktionellen und nicht-funktionellen NET. Die nicht-funktionellen, d.h. ohne Hormonproduktion, werden erst sehr spät durch ihr verdrängendes Wachstum entdeckt. Die Beschwerden äußern sich dann meistens in Bauchschmerzen, Darmverschluss oder Gelbsucht. Die funktionellen NET produzieren häufig neben anderen das Hormon Serotonin. Wenn der Abbauort dieses Hormons, die Leber, von Absiedlungen des Tumors befallen und seine Funktion beeinträchtigt ist, kommt es zum sog. "Karzinoid-Syndrom" (die NET wurden früher als Karzinoide bezeichnet):

Die oben aufgeführten Organmanifestationen sind nur als die charakteristischen und auch häufigen zu verstehen. Die einzelnen Organe können gleichzeitig oder auch nacheinander erkranken. Die Diagnosestellung der Erkrankung wird dadurch erschwert, dass sich die Krankheitszeichen oft langsam und nicht gleichzeitig entwickeln. Allmähliche Veränderungen fallen den Betroffenen oder der Umgebung oft nicht sofort auf. Je länger die Krankheit besteht, umso deutlicher werden die Beschwerden. Nicht alle Patienten entwickeln alle Organmanifestationen!

Wie wird MEN 1 diagnostiziert?

Das gleichzeitige oder zeitlich getrennte Auftreten von Tumoren in mindestens zwei der genannten Organe (Nebenschilddrüse, Hirnanhangsdrüse und Bauchspeicheldrüse) bedingt den Verdacht auf die Diagnose MEN 1. Wenn die Krankheit bei einem oder mehreren Familienmitgliedern bereits festgestellt wurde, gilt bei den Angehörigen bereits die Entwicklung eines einzelnen endokrinen Tumors als Anzeichen für das Vorliegen von MEN 1. Auch kann eine Nebenschilddrüsenüberfunktion, bei der alle 4 Drüsen betroffen sind, auf ein MEN 1 hinweisen.

Gentest:

Seit 1997 steht ein direkter Gentest zur Verfügung, mit dem fragliche MEN 1-Patienten und auch bisher gesunde Verwandte von MEN 1-Patienten untersucht werden können. Eine ausführliche ärztliche und eine genetische Beratung sind vor Beginn des Tests notwendig. Zur Durchführung des Gentests werden jeweils zwei Blutröhrchen pro Person in einem Speziallabor untersucht. Die genetische Untersuchung (MEN 1-Gen, Menin-Gen) kann bei Verwandten ein MEN 1-Syndrom bereits anzeigen, wenn noch kein Organ erkrankt ist. Andererseits können genetisch gesunde Patienten identifiziert und von weiteren Screening-Untersuchungen ausgeschlossen werden. In ungefähr 10% der Fälle lässt sich keine Mutation im Menin-Gen nachweisen, obwohl die erkrankten Organe dafür sprechen. Ist bei einem Familienangehörigen eine Mutation nachweisbar, empfiehlt sich nach Erstellung eines Stammbaumes unbedingt eine genetische Untersuchung der Familie.

Früherkennung:

Bei MEN 1-Patienten und bei Personen mit der entsprechenden Erbanlage werden regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen bezüglich der typischen Organmanifestationen der Krankheit empfohlen. Rechtzeitig erkannte Tumore können oft erfolgreich behandelt werden, das Auftreten von schwerwiegenden Symptomen kann verhindert werden. Das Früherkennungsprogramm umfasst regelmäßige Blutuntersuchungen, um eine Überproduktion von Hormonen zu erkennen. Auch bildgebende Untersuchungen (wie eine Computertomographie des Bauches und des Brustkorbes, Ultraschall, eine Magnetresonanztomographie des Kopfes und spezielle nuklearmedizinsche Untersuchungen) sind notwendig. Zusätzlich kann durch eine spezielle Ultraschalluntersuchung, die einer Magenspiegelung ähnelt, exzellent die Bauchspeicheldrüse und die Nebennieren beurteilt werden. Die Früherkennungsuntersuchungen sollten ab dem 16. Lebensjahr lebenslang durchgeführt werden. Sie sind für die Patienten ungefährlich und sollten in regelmäßigen, ein- bis zweijährlichen Abständen wiederholt werden, um mögliche Organbeteiligungen festzustellen. Wir führen diese Früherkennungsuntersuchungen im Rahmen eines kurzen (meist 2-3tägigen) stationären Aufenthaltes durch.

Wie wird MEN 1 behandelt?
Überfunktion der Nebenschilddrüsen:

Die Therapie der Wahl ist die operative Entfernung aller Nebenschilddrüsen. Es werden alle 4 Nebenschilddrüsen entfernt und eine der 4 Nebenschilddrüsen in die Muskulatur des Unterarmes verpflanzt (transplantiert), also eine so genannte Autotransplantation durchgeführt. Durch diese Operationsmethode bleibt die körpereigene Produktion des Parathormons erhalten. Bei erneuter Vergrößerung der verpflanzten Drüse ist eine wesentlich unkompliziertere Operation als im Halsbereich möglich. Eine andere Möglichkeit bei Befall aller 4 Nebenschilddrüsen stellt auch die operative Entfernung von nur 3 1/2 Nebenschilddrüsen dar. In ungefähr 10-30% der Fälle wird eine erneute Verpflanzung des gefroren aufbewahrten Nebenschilddrüsengewebes erforderlich, da es postoperativ anhaltend zu einer Unterfunktion der Nebenschilddrüse kommen kann. In solch einem Falle wird bis zur erneuten Operation die Einnahme von und Kalzium und Vitamin D in Tablettenform notwendig. Dieser Eingriff kann ambulant und in örtlicher Betäubung durchgeführt werden.

Endokrine Neoplasie der Hirnanhangsdrüse:

Beim Prolaktin produzierenden Adenom werden Dopaminagonisten, z.B. Pravidel© (Bromocriptin) oder Dostinex© (Cabergolin) eingenommen, welche die Prolaktinproduktion bremsen und das Tumorwachstum beeinflussen können. Wachstumshormonproduzierende Adenome werden mit Somatostatinanaloga, z.B. Octreotid, welche die Produktion von Wachstumshormon und anderen Hormonen hemmen können, behandelt. Sie müssen mehrmals täglich oder als Depotpräparate in Monatsabständen gespritzt werden.
Bei größeren Tumoren und Drucksymptomen durch den Tumor wird per Operation der Tumor entfernt. Das kann oft durch eine transnasale (durch die Nase) Operation mit sehr wenig operativem Trauma erfolgen.

Endokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse:

Hormonproduzierende Tumoren sollten, wenn möglich, durch eine Operation entfernt werden. Häufig muss hierzu ein Teil der Bauchspeicheldrüse mit entfernt werden. Kleine (<1cm) nicht-funktionelle Tumoren können engmaschig beobachtet werden. Wenn nicht-funktionelle Tumore eine Größe von über 10 mm erreicht haben, ist eine Operation anzuraten. Es ist jedoch auch möglich, die Abstände zwischen den Untersuchungen zu verkürzen und zunächst abzuwarten.
Siehe hierzu auch die Kapitel zu den neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse auf den Seiten der Homepage unserer Klinik.

Neuroendokrine Tumore (NET) in Lunge, Thymus und Magendarmtrakt

Es sollte primär eine chirurgische Resektion des Tumors erfolgen, auch bei fortgeschrittenem Tumorleiden. Das therapeutische Ziel ist hierbei nicht die Heilung, sondern die Vermeidung von wachstumsbedingten Komplikationen, wie z.B. einen Darmverschluss.

Nebennierentumore

Tumore, die kleiner als 3 cm und hormoninaktiv sind, bedürfen lediglich einer Verlaufskontrolle. Hormonaktive Tumore und Tumore, die größer als 3 cm sind, sollten chirurgisch entfernt werden. Meist ist dieses minimal-invasiv, d.h. über "Schlüsselloch-Chirurgie" möglich.

Häufig gestellte Fragen:

Welches Erkrankungsrisiko besteht für meine Verwandten?

Der Erbgang bei MEN 1 ist autosomal dominant. Ein erkrankter Elternteil vererbt die Anlage für die Krankheit (die Mutation im MEN 1-Gen) statistisch gesehen an die Hälfte seiner Kinder. Anders ausgedrückt besteht für jedes Kind eine 50 %ige Wahrscheinlichkeit der Genträgerschaft. Theoretisch könnten aber auch alle Kinder eines kranken Elternteils gesund oder alle krank sein, da die Wahrscheinlichkeiten, die Geschwister betreffend, voneinander unabhängig sind. Nicht betroffene Kinder, die das mutierte (also krankhaft veränderte) Gen nicht tragen, können es auch nicht weiter vererben. Wird die MEN l-Erkrankung erstmals in einer Familie diagnostiziert, sollten möglichst alle Blutsverwandten, die Eltern, Geschwister und die Kinder des Betroffenen, ebenfalls untersucht werden.

Wie häufig sind Screeninguntersuchungen notwendig?

Ein Genträger für MEN 1 entwickelt mit großer Wahrscheinlichkeit im Laufe seines Lebens eine oder mehrere endokrine Neoplasien. Im Durchschnitt wird die erste Manifestation der Krankheit im Alter von etwa 20-35 Jahren festgestellt. Mit Früherkennungsuntersuchungen, d.h. jährlichen, ärztlichen Kontrolluntersuchungen, sollte im Jugendalter begonnen werden, da in seltenen Fällen bereits im frühen Jugendalter erste endokrine Tumoren auftreten können. Die Früherkennungsuntersuchungen sollten in jährlichen Abständen wiederholt werden. Bei auffälligen Untersuchungsergebnissen sollten die Abstände zwischen zwei Untersuchungen verkürzt oder aber therapeutische Entscheidungen getroffen werden.

Falls sich durch die Lektüre des Inhalts dieser Internetseiten, oder durch andere Literatur Fragen ergeben haben, stehen wir Ihnen für Fragen jederzeit zur Verfügung.

MEN1 im WWW:

• www.glandula-online.de
• www.netumoradvisor.org/german
• www.endocrine.niddk.nih.gov/pubs/men1/men1.htm

Kontaktadressen

Selbsthilfegruppe MEN 1

Die Selbsthilfegruppe MEN 1 ist eine Selbsthilfegruppe aus dem Raum Bayern für betroffene Patienten mit MEN 1 (Multiple endokrine Neoplasie, Typ 1) und deren Angehörige. Sie ist eine Untergruppe des Netzwerks Hypopyhysen- und Nebennieren-Erkrankungen e.V.

Ansprechpartnerin:
Frau Helga Schmelzer
Schlehenweg 2
91126 Schwabach-Wolkersdorf
Tel.: 0911-6327400